Rimegepant yw'r unig wrthwynebydd derbynnydd CGRP yn y byd sy'n defnyddio technoleg tabledi sy'n dadelfennu'n llafar sydd wedi'i phatentu, a dyma'r cyffur cyntaf yn y byd y gellir ei ddefnyddio i drin ac atal ymosodiadau meigryn acíwt.
Ar Chwefror 27, 2020, cymeradwyodd Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau'r Unol Daleithiau (FDA) farchnata tabledi remdesivir panicol sulfate o dan yr enw brand Nurtec® ODT.
Hyd yn hyn, y prif lwybrau synthetig i'r cynhwysyn fferyllol gweithredol remepirid yw dau lwybr a ddatgelwyd gan y gwneuthurwr gwreiddiol, Bristol-Myers Squibb, gan ddefnyddio (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (cyfansoddyn 1) fel deunydd cychwyn.
Llwybr 1: Mae Remegapan yn cael ei baratoi trwy adwaith chwe cham sy'n cynnwys, ymhlith pethau eraill: lleihau'r grŵp ceton gyda sodiwm borohydrid, clorineiddio'r grŵp hydroxyl gyda triphenylffosffin ac N-chlorosuccinimid, amnewid yr atom clorin gydag asid sodiwm, dadsiliconeiddio gyda fflworid tetrabutylammonium, cyplu, a lleihau'r grŵp asid gyda thrimethylffosffin. Dangosir y llwybr isod (Ffig. 3):
Llwybr 2: Gan ddefnyddio cyfansoddyn 1 fel y deunydd cychwyn, caiff remepam ei syntheseiddio mewn tair cam (adwaith un cam o tetraisopropoxytitanium, alwmina, a phaladium ar garbon i gynhyrchu'r canolradd allweddol 2a, dadamddiffyn i gynhyrchu'r canolradd allweddol 2b, a chyplu). Dangosir y llwybr isod (Ffigur 4):
Fel y gwelir o'r fformiwla strwythurol, mae gan y moleciwl Remegapan, y cynhwysyn fferyllol gweithredol, dair canolfan cirol. Mae creu amin cirol yn safle 5 cycloheptane yn her sylweddol ar gyfer cynyddu cynhyrchiad y cynhwysyn fferyllol gweithredol. Bydd ymchwil bellach yn canolbwyntio ar wella'r broses synthesis ar gyfer canolradd allweddol 2a/2b.
Mae patent CN114957247A yn disgrifio dull ar gyfer paratoi canolradd allweddol 2a/2b: gan ddefnyddio cyfansoddyn 3a fel deunydd cychwyn, mae adwaith agor cylch stereodetholus yn digwydd gydag adweithydd Lewis i ffurfio cyfansoddyn 3b, sydd wedyn yn cael adwaith Suzuki, amddiffyniad silaneiddio, amnewid, a dadamddiffyn i roi'r canolradd allweddol 2b mewn cynnyrch cyffredinol o tua 54%. Dangosir y dull isod (Ffigur 5):
Mae patent CN116768938A yn disgrifio dull ar gyfer paratoi'r canolradd allweddol 2a: gan ddefnyddio'r cyfansoddyn carbonyl (4a) fel deunydd cychwyn, paratoir canolradd 1 trwy ostyngiad, amddiffyniad TIPS, ac adwaith â 2,3-difflworobromobensen. Mae canolradd 1 yn mynd trwy adwaith lleihau-amineiddio anghymesur o dan weithred catalydd cymhlethu FeⅡ/EDTA ac yna'n mynd trwy amonolysis gydag amonia dyfrllyd 20% i gynhyrchu'r canolradd allweddol 2a (Ffigur 6a).
Mewn llenyddiaeth arall (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), disgrifir dull ar gyfer paratoi'r canolradd allweddol 2b: gan ddefnyddio cyfansoddyn 2 fel deunydd crai, ceir y canolradd allweddol 2b trwy gatalysis AlⅢ/EDTA. Mae'r dull fel a ganlyn (Ffig. 6b):
Mae patentau CN116640811A/CN116083385A yn disgrifio dull ar gyfer paratoi canolradd allweddol 2a/2b: gan ddefnyddio cyfansoddyn 1/2 fel deunydd cychwyn, cynhyrchir canolradd cirol allweddol 2a/2b yn uniongyrchol trwy adwaith transaminas un cam. Nid yn unig mae gan y broses hon gam synthetig byr ond mae hefyd yn gwella detholusrwydd cirol a chynnyrch canolradd allweddol 2a/2b yn sylweddol. Ar ben hynny, nodweddir y dull paratoi gan amodau adwaith ysgafn a gweithrediadau ôl-brosesu diogel, sy'n bodloni gofynion cynhyrchu diwydiannol (Ffig. 7).
Mae cyfansoddyn alcohol cirol 4b yn rhagflaenydd i ganolradd amin cirol allweddol 2a/2b. Ar hyn o bryd, mae llwybrau synthetig sydd ar gael yn gyhoeddus yn disgyn i ddau gategori: cemegol a chemoensymatig.
Yn y llenyddiaeth (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), disgrifiodd y cwmni a gynhaliodd yr astudiaeth wreiddiol lwybr i syntheseiddio 4b trwy ostyngiad anghymesur: gan ddefnyddio dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) fel deunydd cychwyn, cafwyd y canolradd 4a trwy adwaith cylchdroi a dadgarboxyleiddio Dieckmann, ac yna syntheseiddiwyd y cyfansoddyn alcohol cirol trwy ostyngiad anghymesur gan ddefnyddio catalydd metel Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ gyda throsiad o 100% ac ee≥99.9% (Ffig. 8).
I ddechrau, soniodd y cwmni ymchwil ym patent CN102066358B fod y cyfansoddyn diceton (4a) wedi'i leihau i 4b trwy ddull ensymatig, ond ni ddatgelodd wybodaeth benodol am yr adwaith; yn ddiweddarach, adroddwyd yn y llenyddiaeth (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) bod y cyfansoddyn diceton wedi'i leihau i 4b o dan gatalysis ceton reductase ES-KRED-119 gyda chynnyrch adwaith o 81% a gwerth ee o 99.2% (Ffigur 9).
Prynwyd y ceton reductase ES-KRED-119 a ddefnyddiwyd yn y dull ensymatig uchod gan Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Addasodd Shangke Biopharmaceutical yr ensym ym patent CN202410502187.9, a gall crynodiad y swbstrad gyrraedd 100 g/L.
Mae gostyngiad anghymesur ensymatig yn gweddu'n well i ofynion diwydiannol ar gyfer synthesis cyfansoddion alcohol cirol (4b). Mae astudiaethau dilynol wedi canolbwyntio ar wella catalyddion neu sgrinio ac optimeiddio gostyngiadau ceton, na fyddant yn cael eu trafod yn fanwl yma.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN ac eraill. Dull ar gyfer cynhyrchu gwrthwynebydd derbynnydd CGRP cycloheptapyridine: UDA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, ac eraill. Dulliau synthetig ar gyfer rimegepant a'i ganolradd: Tsieina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Dull ar gyfer paratoi catalydd haearn a chynnyrch canolradd rimexam: Tsieina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Astudiaeth ragarweiniol ar dechnoleg synthesis rhan cirol fflworinedig o wrthwynebydd derbynnydd CGRP Remegapan trwy ddull amineiddio catalytig anghymesur [J]. Diwydiant Cemegol Zhejiang, 2022, 53(8):13-18.
[6] Mae'n Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Dull ar gyfer paratoi rimexam canolradd: Tsieina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, ac eraill. Synthesis hynod effeithlon o ganolradd polymer allweddol gan ddefnyddio transaminas wedi'i addasu [J]. Ymchwil a Datblygu Prosesau Organig, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, ac eraill. Synthesis enantiodethol effeithlon a graddadwy o wrthwynebwyr CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Ymwadiad: Atgynhyrchwyd yr erthygl hon o Yaozhi.com. Mae'r delweddau a'r testun wedi'u hawlfraint gan eu hawduron gwreiddiol. At ddibenion gwybodaeth yn unig y mae'r atgynhyrchiad hwn ac nid yw'n adlewyrchu barn y platfform hwn. Os oes gennych unrhyw gwestiynau ynghylch y cynnwys, hawlfraint, neu faterion eraill, gadewch neges ar y platfform hwn, a byddwn yn mynd i'r afael â hi cyn gynted â phosibl.
Hawlfraint © 2009-2026 YAOZH.COM. Cedwir pob hawl. Rhif Cofrestru'r Weinyddiaeth Diwydiant a Thechnoleg Gwybodaeth: ICP10200070-3
Rhif trwydded ar gyfer darparu gwasanaethau telathrebu gwerth ychwanegol drwy'r Rhyngrwyd: YuB2-20120028. Tystysgrif cymhwyster ar gyfer darparu gwybodaeth am gynhyrchion meddyginiaethol drwy'r Rhyngrwyd: (Yu)-Commercial-2021-0017
Gwefannau Yaozhi: Yaozhi.com | Newyddion Yaozhi | Neuadd Ddarlithio Yaozhi | Yaozhi Cyfryngau | Data Yaozhi | Cymwysterau Cwmni | Cysylltwch â Ni
Hawlfraint © 2009-2026 YAOZH.COM. Cedwir pob hawl. Rhif Cofrestru'r Weinyddiaeth Diwydiant a Thechnoleg Gwybodaeth: ICP10200070-3
Amser postio: Ion-23-2026